М1 микс файт: Официальный сайт M-1 GLOBAL

Старая Деревня
Приморский р-н

Информация о стоимости услуг и расписании занятий взята из официальных источников клуба (сайт и/или социальные сети), актуальна на 21. 02.2020, носит ознакомительный характер и не является публичной офертой.

Лига М-1 Ukraine выходит на новый уровень

Арис (Донецк), TezTour Fight (Киев — Харьков), Витязь (Днепропетровская область), новосозданный клуб Docker Fighter (Киев), а также ряд зарубежных клубов — Гроза (Ростов — Крым), Elat MixFight Club (Молдова), представители Беларуси и Азербайджана.

2 апреля в Киеве состоится первая встреча серии, а на протяжении года в столице Украины пройдут еще 4 турнир Международного Гран-При. Также лига М-1 Украина планирует провести еще 5 турнир по микс-файту.

— Думаю, что один факт может показать, что Международное Гран-При будет соревнованием высокого уровня: в командах будет представлено около 30 чемпионов мира по различным единоборствам, — отметил Христюк. -Призовой фонд Гран-При — около 1 миллиона гривен.

Главное событие ожидает украинских любителей ММА в декабре — тогда лига М-1 Украина планирует провести гала-вечер в формате противостояния сборной М1 Украины и сборной Звезд Мира. Дмитрий Христюк заверил нас, что проблем с подбором звезд мирового миксфайта не будет. Конкретные имена произнесены не были — в первую очередь сугубо по причинам защиты своих интересов. Однако Христюк с уверенностью отметил, что сборная мира будет иметь как можно более представительский состав, включая бойцов из Азии (Япония), Европы, России и СНГ, а также Америки и Бразилии.

— Это будут одни из лучших представителей микс-файта у себя на родине, — пообещал Христюк. — За сборную лиги М-1 Украина будут драться лучшие бойцы, которые участвовали в наших проектах за все время существования Лиги.

Отдельно хотелось бы выделить участие в прес-конференции украинско-грузинского бойца Гурама Гугенишвили, который предствляет Арис, а также недавно защитил свой чемпионский пояс М-1 Challenge в супертяжелой категории в бою против россиянина Максима Гришина, который является чемпионом Восточной Европы, а также был спарринг-партнером Федора Емельяненко. По словам Христюка, следующий бой Гурам проведет в США — ориентировочно 8 июля.

Также в пресс-конференции приняла участие певица Мика Ньютон, которая выступала на нескольких  турнирах в прошлом году, а также заявила о том, что будет и в дальнейшем поддерживать развитие микс-файта в Украине.

— Когда смотришь в глаза бойцов, то видишь там силу, ум и сумасшедшую энергетику, — сказала известная певица и представительница Украины на Евровидении-2011. — Поэтому я всегда с большим удовольствием прихожу на бои, и для меня большая честь открывать или закрывать турниры своей песней «Жизнь – игра».

M-1 Global Fights, Fight Cards, видео, изображения, события и многое другое

Дата	Бойцовский титул	Расположение
Сен112020	M-1 Selection Online — Турнир в поддержку Максима Шугалея	Тинькофф Арена, Санкт-Петербург, Россия
31 января 2020 г.	M-1 Global — Дорога к M-1: США 4	Чарльз Ф.Dodge City Center, Пембрук-Пайнс, Флорида, США
Октябрь192019	M-1 Challenge 105 — Реттингхаус против Морозова	Барыс Арена, Нур-Султан, Казахстан
Октябрь112019	M-1 Global — Дорога к M-1: США 3	Paducah Expo Center, Paducah, Кентукки, США
30 августа 2019 г.	M-1 Challenge 104 — Богатов vs.Лебу	Спортивная арена, Оренбург, Россия
03 августа 2019 г.	M-1 Challenge 103 — Келадес против Плетенко	Шэньчжэнь, Китай
Июн282019	M-1 Challenge 102 — Рахмонов против Вареджао	Нур-Султан, Казахстан
06 апреля 2019 г.	M-1 Global — Дорога к M-1	Челябинский Дворец Культуры, Челябинск, Россия
04 апреля 2019 г.	M-1 Global — Дорога к M-1: США 2	Quechan Casino Resort, Калифорния, США
30 марта 2019 г.	M-1 Challenge 101 — Prikaza vs.Рахмонов	Алматы Арена, Алматы, Казахстан
Янв262019	WKG & M-1 Challenge 100 — Богатов против Сильвы	Харбин, Китай
Декабрь 152018	M-1 Challenge — Битва в Атырау	Атырау, Казахстан
Ноя 172018	M-1 Challenge 99 — Битва нартов	Назрань, Ингушетия, Россия
02 ноя 2018	M-1 Challenge 98 — Фролов vs.Сильва	г. Челябинск, г. Челябинск, Россия
28 сентября 2018 г.	M-1 Challenge 97 — Tatfight 7: Богатов против Перейры	Баскет-Холл Арена, Казань, Татарстан, Россия
25 августа 2018 г.	M-1 Challenge 96 — Микуца против Ибрагимова	М-1 Арена, г.Санкт-Петербург, Россия
21 июля 2018 г.	M-1 Challenge 95 — Битва в горах 7	Таргим, Ингушетия, Россия
Июн152018	M-1 Challenge 94 — Исмагулов против Дамковского	Оренбург, Россия
Июн012018	M-1 Challenge 93 — Шлеменко vs.Сильва	Челябинск, Россия
24 мая 2018 г.	M-1 Challenge 92 — Харитонов против Вязигина	М-1 Арена, Санкт-Петербург, Россия
Мая122018	M-1 Challenge 91 — Заяц против Магалхаеса	Шэньчжэнь, Гуандун, Китай
07 апреля 2018 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 10	Дворец спорта Магас, Назрань, Ингушетия, Россия
30 марта 2018 г.	M-1 Challenge 90 — Кунченко vs.Бутенко	М-1 Арена, Санкт-Петербург, Россия
Март102018	M-1 Challenge 89 — Бухингер против Красникова	М-1 Арена, Санкт-Петербург, Россия
22 февраля 2018 г.	M-1 Challenge 88 — Исмагулов против Тутараули	Олимпийский стадион, Москва, Россия
09 февраля 2018 г.	M-1 Challenge 87 — Silander vs.Ашимов	М-1 Арена, Санкт-Петербург, Россия
Декабрь 2016 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 9	Дворец спорта Магас, Назрань, Ингушетия, Россия
24 ноября 2017 г.	M-1 Challenge 86 — Бухингер против Далгиева	Дворец спорта Магас, Назрань, Ингушетия, Россия
Ноя 102017	M-1 Challenge 85 — Исмагулов vs.Карранка	Олимпийский стадион, Москва, Россия
27 октября 2017 г.	M-1 Challenge 84 — 20 лет ММА	Ледовый дворец, Санкт-Петербург, Россия
23 сентября 2017 г.	M-1 Challenge 83 — Tatfight 5: Ragozin vs. Halsey	Казань, Татарстан, Россия
27 августа 2017 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 8	Дворец спорта Магас, Назрань, Ингушетия, Россия
05 августа 2017 г.	M-1 Challenge 82 — Vanttinen vs.Заяц	Hartwall Arena, Хельсинки, Финляндия
Июл222017	M-1 Challenge 81 — Битва в горах 6	Назрань, Ингушетия, Россия
Июнь 15 2017	M-1 Challenge 80 — Харитонов против Сокуджу	Harbin International Conference Exhibition and Sports Center, Харбин, Хэйлунцзян, Китай
Июн082017	M-1 Global — Дорога к M-1: Санкт-Петербург.Петербург 3	Club A2 Green Concert, Санкт-Петербург, Россия
01 июня 2017 г.	M-1 Challenge 79 — Шлеменко против Холзи 2	Спорткомплекс Юбилейный, Санкт-Петербург, Россия
26 мая 2017 г.	M-1 Challenge 78 — Дивнич против Исмагулова	Оренбург, Россия
Май 2017 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 7	Дворец спорта Магас, Назрань, Ингушетия, Россия
Май192017	M-1 Challenge 77 — Немков vs.Марки	Сочи, Россия
27 апреля 2017 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Санкт-Петербург 2	A2 Green Concert Hall, Санкт-Петербург, Россия
22 апреля 2017 г.	M-1 Challenge 76 — Невзоров против Евлоева	Ингушетия, Россия
Март112017	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 6	Дворец спорта Магас, Назрань, Ингушетия, Россия
03 марта 2017 г.	M-1 Challenge 75 — Шлеменко vs.Брэдли	Олимпийский спортивный комплекс, Москва, Россия
Февраль 182017	M-1 Challenge 74 — Юсупов против Пютца	Санкт-Петербург, Россия
09 февраля 2017 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Санкт-Петербург 1	A2 Green Concert Hall, St.Санкт-Петербург, Россия
24 декабря 2016 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 5	Дворец спорта Магас, Назрань, Ингушетия, Россия
09 декабря 2016 г.	M-1 Challenge 73 — Битва нартов	Назрань, Ингушетия, Россия
Ноя 182016	M-1 Challenge 72 — Кунченко vs.Абдулаева 2	Международный выставочный центр Крокус Экспо, Москва, Россия
21 октября 2016 г.	M-1 Challenge 71 — Немков против Вега	Санкт-Петербург, Россия
Сен102016	M-1 Challenge 70 — Кунченко против Рамона	Сыктывкар, Коми, Россия
17 августа 2016 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 4	Назрань, Ингушетия, Россия
Июл162016	M-1 Challenge 69 — Битва в горах 5	Таргим, Республика Ингушетия, Россия
Июнь162016	M-1 Challenge 68 — Шлеменко vs.Василевский 2	Дворец спорта «Юбилейный», Санкт-Петербург, Россия
Июн042016	M-1 Challenge 67 — Битва в Стране Огня	Баку, Азербайджан
27 мая 2016 г.	M-1 Challenge 66 — Немков против Юсупова	Оренбург, Россия
07 мая 2016 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 3	Назрань, Ингушетия, Россия
Апрель 082016	M-1 Challenge 65 — Емеев vs.Фалькао	Ледовый дворец, Санкт-Петербург, Россия
27 февраля 2016 г.	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани 2	Назрань, Ингушетия, Россия
Февраль192016	M-1 Challenge 64 — Шлеменко против Василевского	Олимпийский спортивный комплекс, Москва, Россия
Декабрь 122015	M-1 Global — Дорога к М-1: Битва в Назрани	Назрань, Ингушетия, Россия
04 декабря 2015 г.	M-1 Challenge 63 — Puetz vs.Немкова 2	Санкт-Петербург, Россия
Октябрь 102015	M-1 Challenge 62 — Бухингер против Барнауи	Керлинговый центр «Ледяной куб», г. Сочи, Краснодарский край, Россия
Октябрь 04/2015	M-1 Global — Mix Fighter Challenge 1	Калужская спортивная арена, Калуга, Россия
Сентябрь 2015	M-1 Challenge 61 — Битва нартов	Назрань, Ингушетия, Россия
05 августа 2015 г.	M-1 Challenge 60 — Битва в Орле	Гринн Арена, Орел, Россия
25 июля 2015 г.	M-1 Global — Дорога в M-1 Китай	Ченгу, Китай
Июл032015	M-1 Challenge 59 — Битва кочевников 5	Дворец спорта Казахстана, Астана, Казахстан
Июн 06/2015	M-1 Challenge 58 — Битва в горах 4	Республика Ингушетия, Россия
02 мая 2015 г.	M-1 Challenge 57 — Битва в самом сердце континента	Оренбург, Россия
10 апреля 2015 г.	M-1 Global — M-1 Challenge 56	Аквариум Спорт Арена, Москва, Россия
21 февраля 2015 г.	M-1 Challenge 55 — Памяти Гурама Гугенишвили	Дворец спорта Тбилиси, Тбилиси, Грузия
Декабрь 17, 2014	M-1 Global / Absolute Championship Беркут — M-1 Challenge 54 / ACB 12	Ледовый дворец, ул.Санкт-Петербург, Россия
25 ноября 2014 г.	M-1 Challenge 53 — Битва в Поднебесной	MasterCard Center, Пекин, Китай
Ноябрь 2009 г.	М-1 Беларусь — Лига боевых машин 2	Дворец культуры, Молодечно, Беларусь
17 октября 2014 г.	M-1 Challenge 52 — Битва нартов	Летний амфитеатр, Назрань, Россия
27 сентября 2014 г.	M-1 Global — Супер-сценическое реалити-шоу MixFighter	Мытищи Арена, Мытищи, Москва, Россия
Сентябрь 12, 2014	М-1 Беларусь 30 — Чемпионат Беларуси по борьбе	Chyzhouka Arena, Минск, Беларусь
07 сентября 2014 г.	M-1 Challenge 51 — Боевой дух	Ижорецкий стадион, ул.Санкт-Петербург, Россия
15 августа 2014 г.	M-1 Challenge 50 — Невская битва	Санкт-Петербург, Россия
02 августа 2014 г.	М-1 Беларусь — Bobruisk Challenge 3	Бобруйск, Беларусь
Июнь 15 2014	M-1 Global — MixFighter Сезон 4	Минск, Беларусь
Июн072014	M-1 Challenge 49 — Битва в горах	Ингушетия, Россия
24 мая 2014 г.	M-1 Challenge 48 — Битва кочевников	Астана, Казахстан
04 мая 2014 г.	М-1 Беларусь — Лига боевых машин 1	Дворец культуры, Молодечно, Беларусь
11 апреля 2014 г.	М-1 Беларусь — Могилевский вызов 1	Могилев, Беларусь
04 апреля 2014 г.	M-1 Global — M-1 Challenge 47	Оренбургский спортивный комплекс, Оренбург, Оренбургская область, Россия
29 марта 2014 г.	М-1 Беларусь — сильнейший выживает	Дворец спорта, Гомель, Беларусь
14 марта 2014 г.	M-1 Global — M-1 Challenge 46	Дворец спорта «Юбилейный», ул.Санкт-Петербург, Россия
28 февраля 2014 г.	M-1 Global — M-1 Вызов 45	Atmosphere Hall, Санкт-Петербург, Ленинградская область, Россия
Декабрь 15, 2013	M-1 Global — M-1 Истребитель 3 Финал	Олимпийский стадион, Москва, Россия
30 ноября 2013 г.	M-1 Global — M-1 Вызов 44	Стадион Арсенал, Тула, Тула, Россия
Ноя 162013	M-1 Global — M-1 Challenge 43	Сургут, Россия
31 октября 2013 г.	M-1 Global — Истребитель M-1 3
Октябрь 2013 г.	M-1 Global — M-1 Challenge 42	Ледовый дворец, ул.Санкт-Петербург, Ленинградская область, Россия
Октябрь 09, 2013	M-1 Global — Истребитель M-1 3: Часть 2	Шоу-холл Атмосфера, Санкт-Петербург, Россия
Октябрь 05/2013	М-1 Беларусь — Bobruisk Challenge 2	Вишневый сад, Бобруйск, Беларусь
25 сентября 2013 г.	M-1 Global — Истребитель M-1 3: Часть 1	Шоу-зал Атмосфера, ул.Санкт-Петербург, Россия
23 августа 2013 г.	М-1 Беларусь — Бобруйск Вызов 1	Вишневый сад, Бобруйск, Беларусь
21 августа 2013 г.	M-1 Global — M-1 Challenge 41	Летучий голландец, Санкт-Петербург, Россия

Личный бой в зале M1

8 апреля 2020 г.

Тревор Йель Райан

2 октября 2018

Мы уже не в первый раз участвуем в гонках Speed ​​Ring компании Motovicity в Понтиаке, штат Мичиган.

Поскольку Пэдди прекрасно провел время в Америке на прошлогоднем мероприятии за пределами Детройта, я планировал, как меня на этот раз отправят в Мичиган. Пока Пэдди исправлял мои опечатки (или это опечатки?) И объяснял, как он убьет меня, если я не смогу научиться использовать правильную пунктуацию, я прыгнул в самолет, чтобы посмотреть, что такое горячий круг в стиле перестрелки Мотовичити. битва — это все.

Спойлер: это было так круто, как я надеялся. Может быть, даже немного больше, и это в основном зависит от того, как было организовано мероприятие.Вместо того, чтобы смотреть, как ваши друзья бегут по кругу, сбривая десятые доли круга, чтобы увидеть, кто в итоге окажется на самом быстром круге, эта часть мероприятия проводится в субботу, чтобы разместить всех пилотов в сетке.

Затем, наступает воскресенье, водители идут лицом к лицу через скобу, пока не останется один. Для конкурента это больше похоже на битву в стиле touge-; вы получаете круг для разминки, первый круг, круг для смены позиций и, наконец, следующий круг. Это два горячих круга без пропусков, и если на обоих обгоняет другая машина на трассе, вы готовы к соревнованию.

Беседуя с соперниками после их сражений, почти каждый упомянул, какое давление это оказывает на вас как на водителя. Это беспроигрышная схватка, в которой реально, даже если вы более быстрый гонщик, вы можете позволить себе совершить только одну ошибку. В случае, если вы проиграете одну гонку и выиграете другую, вам будет предоставлена ​​возможность «еще раз» сражаться, которая будет продолжаться до тех пор, пока один гонщик не выиграет окончательно. Это, без сомнения, знакомая раскладка, но это мероприятие, рассчитанное на время, а не событие, в котором решено, что главное, чего ему не хватает, — это то, что воины-клавишники хныкают после того, как их друзья были нокаутированы.

Эта компоновка, несомненно, более интересна для гонщиков и намного, намного интереснее для зрителей. Проводится на новейшей трассе Мичигана, M1 Concourse, это техническая, высокоскоростная битва, в которой мало места для ошибок, как вы скоро увидите. Если это звучит неплохо, все соревнования в выходные транслировались в прямом эфире, и теперь их можно посмотреть здесь, когда вам будет удобно.

Хотя мне лучше посвятить этому посту в будущем, M1 Concourse — это сообщество владельцев частных гаражей, окруженное свежим асфальтированным покрытием.Это дистанция длиной примерно 1,5 мили с рекордом круга все ближе и ближе к отметке в одну минуту. С небольшим изменением высоты и здоровым сочетанием крутых поворотов и подметальных машин с большим изменением радиуса, мощность также играет большую роль в динамическом движении.

http://www.speedhunters.com/2018/10/speed-ring-head-to-head-battle-at-m1-concourse/

Режим действия Группа M1: Медь

Создание и поддержание хорошей среды выращивания имеет решающее значение для получения высококачественного урожая.У новичков и неопытных гроверов часто возникают многочисленные вопросы о том, какие питательные среды им следует использовать и как добиться максимальной производительности. Даже опытные производители могут столкнуться с проблемами со средой, будь то субстрат, который они использовали в течение многих лет, или что-то новое, с которым они экспериментируют.

Следует избегать длительного хранения упакованных питательных сред вне помещений. Солнечный свет может разрушить и в конечном итоге разрушить пластиковую упаковку. Есть ли у смеси для выращивания срок годности?
Всегда предпочтительно использовать как можно более свежую смесь для выращивания, потому что некоторые химические и физические свойства могут измениться во время хранения.Степень изменения зависит как от времени, так и от условий хранения.

В мешках, тюках или навалом, после хранения смесь может высохнуть, становясь пыльной и трудной для смачивания. Смесь, хранящаяся на открытом воздухе во влажных дождливых условиях, может впитывать влагу и становиться мокрой и плесневеющей. При транспортировке и заливке влажная смесь легко уплотняется, что приводит к уменьшению пористости при аэрации. Несмотря на свой неприглядный вид, плесень не является патогенной и быстро проходит сама по себе.

Большинство смесей содержат стартовые удобрения.Поскольку смеси стареют во время хранения, естественные микроорганизмы могут потреблять часть этого удобрения, снижая электропроводность и содержание азота. Если старая смесь используется вместе со свежей новой смесью, могут наблюдаться некоторые начальные различия в росте, особенно если первое внесение удобрений откладывается.

Солнечный свет может разрушить и в конечном итоге разрушить пластиковые пакеты или тюки, используемые в качестве упаковки, что может привести к заражению семенами сорняков или болезнетворными организмами.Хотя существует множество «а что, если», смеси для выращивания лучше всего использовать в течение шести месяцев после производства.

2. Уровень pH воды очень высокий. Повлияет ли это на смесь для выращивания и выращиваемые в ней культуры?
PH воды является мерой кислотности или основности раствора. Легко предположить, что pH поливной воды может влиять на pH растущей смеси. Однако один только pH воды мало влияет на смесь. Вместо этого другое свойство воды — уровень щелочности — влияет на pH смеси. Вода с высоким pH может, но не всегда, иметь высокую щелочность и должна побудить производителя провести полный анализ воды для определения уровня щелочности.

Высокая щелочность поливной воды может вызвать повышение pH растущей смеси, что приведет к дефициту микроэлементов в pH-чувствительных культурах, таких как петуния и калибрахоа. Считающийся единственным фактором, высокий pH воды является более важным фактором при приготовлении растворов пестицидов, чем его влияние на растущую смесь.

Вода с низким pH также может вызвать проблемы. Сниженная концентрация бикарбоната в воде с низким pH может вызвать снижение pH растущей смеси, увеличивая вероятность проблем с токсичностью микроэлементов у чувствительных растений, таких как герань и бархатцы.

3. Есть ли преимущество в использовании кокосового волокна в смеси?
Койр, полученный из кокосовой шелухи, по своей природе отчасти похож на торф, но есть различия. Поскольку кокосовое волокно плотнее торфа во время полива, смеси для выращивания с высоким содержанием кокосового волокна менее склонны к осаждению сверху горшка, чем торфяные смеси.

Койр имеет более высокий pH, чем торф. По сравнению с торфом, кокосовое волокно содержит более высокий уровень калия и натрия, что приводит к более высокому уровню растворимых солей.Есть также некоторые свидетельства того, что смеси, содержащие койр, менее подвержены заражению грибными комарами.

4. Как долго я могу хранить смесь, содержащую удобрения с контролируемым высвобождением?
Хорошая практика, которой следует придерживаться при выращивании смеси, содержащей удобрения с контролируемым высвобождением, — использовать ее как можно скорее. В обычных составах для тепличного применения каждое удобрение с контролируемым высвобождением имеет коэффициент долговечности или скорость высвобождения, указанный на этикетке (например, от трех до четырех месяцев, 180 дней и т. Д.). Скорость высвобождения зависит от температуры среды во влажной растущей смеси. Чем выше температура, тем быстрее скорость высвобождения. Поскольку смеси для выращивания содержат некоторое количество влаги, процесс выделения удобрений с контролируемым высвобождением начинается вскоре после приготовления смеси, что приводит к увеличению уровня растворимых солей.

Во время хранения скорость высвобождения удобрений зависит от температуры, времени, степени влажности растущей смеси и фактора долговечности удобрения. Хотя любую смесь, содержащую удобрения с контролируемым высвобождением, можно безопасно хранить в течение недели или двух перед использованием, уровень растворимых солей следует проверять после более длительных периодов хранения перед использованием смеси.

При необходимости уровень соли можно снизить путем выщелачивания после наполнения горшков. Лучшая практика управления — заказывать только то количество смеси, которое можно использовать до того, как выщелачивание станет необходимым. Упакованные смеси следует хранить в прохладном и сухом месте, чтобы свести к минимуму высокие температуры и поглощение влаги.

5. Связывает ли кора азот?
Все компоненты органических смесей подвергаются естественному разложению. За этот процесс ответственны бактерии и грибки. Микроорганизмы потребляют азот вместе с органическим материалом, и азот становится «связанным» внутри клеточной структуры.В смеси для выращивания эти микроорганизмы конкурируют с растениями за азот. Растущие смеси, изготовленные из легко разлагаемого органического материала, могут поддерживать большую популяцию микроорганизмов.

Свежая кора, взятая непосредственно с деревьев, быстро разлагается. Чтобы компенсировать это, производители питательных сред выдерживают или компостируют кору. Полученная в результате компостированная кора устойчива к дальнейшему быстрому разложению.
Правильно обработанная сосновая кора важна для производства чистых смесей для выращивания.
Включение выдержанной или компостированной коры в смесь поддерживает гораздо менее активную популяцию микроорганизмов, чем свежая кора, потребляя или «связывая» меньше азота. Правильно выдержанная или компостированная кора связывает лишь немного больше азота, чем торфяной мох.

6. Являются ли смеси коры «подавляющими болезни»?
Состаренная или компостированная кора содержит множество видов естественных микроорганизмов. Некоторые из этих микроорганизмов являются родственниками бактерий и грибов, используемых в коммерчески доступных продуктах биоконтроля.При использовании в смеси для выращивания, правильно обработанная кора на короткое время подавляет некоторые болезнетворные микроорганизмы. На эти подавляющие свойства не следует полагаться исключительно для борьбы с болезнями.

Компоненты смеси, которые обрабатываются должным образом, в том числе кора, заселяются микроорганизмами, подавляющими определенные грибковые заболевания. Важно отметить, что слово «подавляющее» — это не то же самое, что «предотвращение». Проблемы с болезнями могут возникать в подавляющих смесях в условиях плохой санитарии или тяжелой болезни.Подавляющие смеси следует использовать в качестве средства борьбы с болезнями наряду с обычными фунгицидами и программами санитарии.

7. Почему pH смеси для выращивания такой низкий при тестировании прямо из пакета?
Ингредиенты для выращивания сосновой коры и торфа, естественно, имеют низкий pH в диапазоне от 3,5 до 4,5. Чтобы отрегулировать pH до желаемого диапазона от 5,5 до 6,5 для растениеводства, необходимо добавить известняк. Как только контейнеры наполнены смесью и она увлажнена, известняк начинает реагировать и повышать pH смеси.Однако известняк не реагирует мгновенно; Для реакции и последующего повышения pH требуется от трех до пяти дней.

Свежеприготовленная смесь прямо из мешка может иметь низкий pH, и только после полива смеси известняк активируется. Поскольку смесь стареет во время хранения, может происходить медленное повышение pH.

8. На поверхности смеси образовалась зеленая корка. Когда смесь высыхает, накипь становится коричневой и вода не проникает на поверхность.Что вызывает это?
Рост водорослей приводит к образованию зеленой пены на поверхности растущей смеси. При высыхании пена образует непроницаемый барьер, затрудняющий полив. Водоросли, являющиеся растениями, прекрасно себя чувствуют в теплице. На любом постоянно влажном участке теплицы могут расти водоросли.

Чрезмерный рост водорослей происходит при слишком влажной смеси. Избыточный полив, плохая циркуляция воздуха и / или уплотненная среда для выращивания создают условия, которые препятствуют высыханию и стимулируют рост водорослей.Чтобы свести к минимуму проблемы с водорослями, необходимы надлежащее управление водой и окружающей средой.

9. Нет ли недостатка в торфяных землях в Канаде? Разве не заготовка торфа
истощение водно-болотных угодий?
Торфяная промышленность Северной Америки очень серьезно относится к проблемам окружающей среды. Например, когда торфяное болото подходит к концу своей продуктивной жизни, в обязательном порядке на этой территории должно быть восстановлено действующее водно-болотное угодье. Эти восстановленные территории могут стать экологически сбалансированными системами в течение 5-20 лет.

Существует неправильное представление о дефиците торфа и неустойчивости урожайности. Торф — возобновляемый ресурс, который накапливается в 70 раз быстрее, чем его собирают. В Северной Америке более 270 миллионов акров торфяных земель, из которых только около 40 000 акров (0,016 процента) используются для производства торфа. Есть также миллионы акров в национальных парках и других заповедниках, которые никогда нельзя трогать.

10. Где я могу найти дополнительную информацию об экологических проблемах, связанных с торфяным мхом?
Веб-сайт Канадской ассоциации сфагновых торфяных мхов www.peatmoss.com/index.php содержит множество ресурсов по сбору торфа и окружающей среде.

Боб Стейнкамп и Майкл Тилли — менеджеры технических служб, Джейми Гибсон — директор по исследованиям и разработкам, а Хью Пул — директор технических служб Conrad Fafard Inc., Fafard Technical Services, (864) 224-7989, доб. 2382; [email protected]; www.fafard.com.

Исследование показывает, что использование теплой асфальтовой добавки Evotherm M1 компании Ingevity в дорожных покрытиях снижает выбросы парниковых газов при ее производстве до 23 раз.

GlobeNewswire

Рынок чат-ботов демонстрирует звездный среднегодовой темп роста 22.5% к 2027 году; Рост спроса на технологии на основе искусственного интеллекта: Fortune Business Insights ™

Ключевые компании, включенные в отчет об исследовании рынка чат-ботов: Amazon Web Services, Inc. (США), Google LLC (США), IBM Corporation (США), Microsoft Corporation (США), SAP SE (Германия), Yellow Messenger (Индия), Labiba for Artificial Intelligence LLC (Дубай), Gupshup (США), SmartBots (США), Aivo (Аргентина), Пуна, Индия, 12 марта 2021 г. (GLOBE) NEWSWIRE) — Ожидается, что размер мирового рынка чат-ботов будет свидетельствовать о поразительном росте, демонстрируя среднегодовой темп роста 22.5% в период с 2020 по 2027 год. Кроме того, в 2019 году рынок оценивался в 396,2 миллиона долларов США и, по прогнозам, к 2027 году достигнет 1 953,3 миллиона долларов США. Fortune Business Insights публикует эту информацию в своем последнем отчете под названием «Размер рынка чат-ботов, доля и COVID. -19 Анализ воздействия, по компонентам (платформа / комплект для разработки программного обеспечения и услуги), по развертыванию (облачное и локальное), по приложениям (веб-сайт, контакт-центры, социальные сети и мобильные приложения), по отраслям (банковское дело, финансовые услуги и Страхование (BFSI), розничная и электронная торговля, информационные технологии (ИТ) и телекоммуникации, СМИ и развлечения, здравоохранение и другие, а также региональный прогноз на 2020-2027 годы.«Ожидается, что все более широкое внедрение таких технологий, как система искусственного интеллекта (ИИ) малыми и средними предприятиями, и разработка инновационных продуктов станут движущими факторами роста рынка в течение прогнозируемого периода. Нажмите здесь, чтобы узнать о краткосрочном и долгосрочном влиянии COVID-19 на этот рынок. Посетите: https://www.fortunebusinessinsights.com/chatbot-market-104673 Новый коронавирус, COVID-19, оказал беспрецедентное влияние на несколько предприятий в разных отраслях. В то время как некоторые отрасли несут значительные убытки из-за блокировки, объявленной федеральными правительствами во всем мире, коллективные усилия правительства и промышленности гарантируют, что время испытаний может скоро закончиться.Мы прилагаем постоянные усилия, чтобы помочь вашему бизнесу поддерживать и развиваться во время пандемий COVID-19. Основываясь на нашем опыте и знаниях, мы предложим вам анализ воздействия вспышки коронавируса в разных отраслях, чтобы помочь вам подготовиться к будущему. Чат-бот — это тип компьютерной программы, которая имитирует интерпретацию человеческого разговора с использованием голосовой или текстовой помощи, а иногда и того и другого. В дополнение к этому, это предполагает внедрение таких технологий, как искусственный интеллект (AI), которые можно использовать в нескольких интерактивных приложениях.Еще в 1960-х годах Джозеф Вайценбаум, профессор Массачусетского технологического института, разработал первого в мире чат-бота, Элизу, который ответил на несколько основных вопросов. Однако с развитием технологий сегодня наблюдается заметное развитие разговорных ботов, которые широко используются крупными предприятиями для получения конкурентных преимуществ и поддержания эффективного взаимодействия с клиентами. Что включает в себя отчет? Отчет о рынке включает подробный количественный и качественный анализ нескольких факторов, таких как ключевые драйверы и ограничения, которые будут влиять на рост рынка.В дополнение к этому, отчет дает представление о региональном анализе, который охватывает различные регионы, которые способствуют росту рынка. Кроме того, он включает в себя конкурентную среду, в которой участвуют ведущие компании, и принятие ими стратегий для создания инновационных продуктов, объявления о партнерских отношениях и сотрудничества, которые будут способствовать росту рынка в период с 2019 по 2026 год. Кроме того, аналитик-исследователь принял несколько методологии исследования, такие как PESTEL и SWOT-анализ, для извлечения информации о текущих тенденциях и отраслевых разработках, которые будут стимулировать рост рынка в предстоящие годы.Запросить образец отчета: https://www.fortunebusinessinsights.com/enquiry/request-sample-pdf/chatbot-market-104673 Движущие силы и ограничения: технологические инновации для ускорения роста Появление таких технологий, как искусственный интеллект (ИИ) а машинное обучение увеличивает спрос на продвинутых чат-ботов. Кроме того, облачные чат-боты помогают компаниям максимально эффективно взаимодействовать с клиентами и повышать общую производительность. Ожидается, что все более широкое внедрение компаниями таких передовых программных приложений будет стимулировать рост глобального рынка чат-ботов в ближайшие годы.Например, согласно отчету Oracle Corporation, около 80% крупных и малых и средних предприятий в настоящее время используют или планируют внедрить передовые услуги к концу 2020 года. Компании протягивают руку помощи в условиях COVID-19 В результате пандемии COVID-19 в результате полного простоя нескольких предприятий по всему миру. Государственные органы с помощью компаний стремятся вернуться на рельсы хромающей экономики, предлагая несколько экономических пакетов. Однако повсеместный хаос вселил в чат-ботов в сфере здравоохранения луч надежды.Пандемия COVID-19 увеличила спрос на чат-ботов, поскольку две технологические компании, Infermedica и LiveChat Software, выступили с инициативой запустить эту технологию, которая выявляет симптомы коронавируса у пациентов и дополнительно рекомендует пациентам обращаться за медицинской помощью. Запросите настройку: https://www.fortunebusinessinsights.com/enquiry/customization/chatbot-market-104673 Региональный анализ: присутствие основных игроков в Северной Америке для стимулирования роста Среди регионов рынок Северной Америки стоил 156 долларов США.7 миллионов в 2019 году и, как ожидается, обеспечат самый высокий доход на мировом рынке чат-ботов в течение прогнозируемого периода. Это связано с такими факторами, как присутствие крупных компаний, таких как IBM Corporation, Amazon Web Inc. и Microsoft Corporation, среди прочих. Кроме того, крупные инвестиции компаний в разработку продвинутых ботов для облегчения ведения своего бизнеса будут способствовать росту рынка в регионе. С другой стороны, в Европе в ближайшие годы, вероятно, будет наблюдаться устойчивый рост рынка.Это связано с такими факторами, как увеличение инвестиций со стороны государства и частных игроков на внедрение этих услуг для обеспечения эффективного взаимодействия с клиентами в период с 2020 по 2027 год. Конкурентная среда: Orbita привлекает 9 миллионов долларов США на свою платформу разговорного ИИ-чат-бота, увеличивающую спрос в мае 2020 года. Orbita, базирующийся в Бостоне поставщик решений для разговорных чат-ботов на базе искусственного интеллекта в сфере здравоохранения, объявила, что она собрала более 9 миллионов долларов США в рамках серии финансирования, которую возглавляли Philips Health Technology Ventures и HealthX Ventures.По заявлению компании, ее мощная платформа эффективно помогает клиническим компаниям создавать виртуальную помощь потребителям, соответствующую требованиям HIPAA, и управлять ею, одновременно повышая вовлеченность и эффективно снижая стоимость лечения. Принятие таких стратегий, как предложения по расширению продукта, запуск новых продуктов и сотрудничество между компаниями, будет хорошим предзнаменованием для глобального рынка в течение прогнозируемого периода. Список компаний, работающих на рынке чат-ботов: Amazon Web Services, Inc. (США) Google LLC (США) IBM Corporation (США) Microsoft Corporation (США) SAP SE (Германия) Yellow Messenger (Индия) Labiba for Artificial Intelligence LLC ( Дубай) Gupshup (США) SmartBots (США) Aivo (Аргентина) Быстрая покупка — рынок чат-ботов: https: // www.fortunebusinessinsights.com/checkout-page/104673 Основное содержание: Введение Определение, по сегментам Методология исследования / подход Источники данных Ключевые выводы Динамика рынка Макро- и микроэкономические индикаторы Движущие силы, ограничения, возможности и тенденции Воздействие COVID-19 Краткосрочное влияние Долгосрочное влияние на бизнес Конкуренция Стратегии, принятые ключевыми игроками Консолидированный SWOT-анализ ключевых игроков Анализ пяти сил Портера Глобальный анализ и матрица доли рынка, ключевые аналитические данные и стратегические рекомендации на 2019 год Профили ключевых игроков (будут предоставлены только для 10 игроков) ОбзорКлючевое руководствоШтаб-квартира и т. Д.Предложения / бизнес-сегменты Ключевые детали (ключевые подробности зависят от доступности данных в открытом доступе и / или в платных базах данных) Размер сотрудника Ключевые финансовые показатели Прошлые и текущие доходы Валовая маржа Географическая доля Доля бизнес-сегмента Последние изменения Ответы на первичные интервью TOC Продолжение. www.fortunebusinessinsights.com/enquiry/speak-to-analyst/chatbot-market-104673 Ознакомьтесь с аналитическими сведениями о связанных исследованиях: объем рынка контекстно-зависимых вычислений, доля и анализ воздействия COVID-19, по компонентам (решения и услуги), по Поставщик (оператор мобильной сети, производитель устройств и поставщики сетевых, веб- и социальных сетей), конечным пользователем (BFSI, бытовая электроника, СМИ и развлечения, автомобилестроение, здравоохранение, телекоммуникации, логистика и транспорт и другие) и региональным Прогноз, 2021-2028 Мониторинг и идентификация скота Размер рынка, доля и анализ воздействия COVID-19, по компонентам (оборудование, программное обеспечение и услуги), по конечному использованию (Dair y Farm, говяжья ферма, овцеводческая ферма, оленеводческая ферма, а также козья и свиная ферма) и региональный прогноз, 2020-2027 гг.Размер рынка цифровой трансформации, доля и анализ, по технологиям (облачные вычисления, большие данные и аналитика, кибербезопасность, искусственное Разведка (ИИ), Интернет вещей (IoT)), по размеру предприятия (крупные предприятия, МСП), по модели развертывания (локальная среда, облако), по отраслевой вертикали (BFSI, производство, ИТ и телекоммуникации, розничная торговля и потребительские товары) , Здравоохранение) и региональный прогноз, размер рынка онлайн-гемблинга на 2021-2028 годы, доля и анализ воздействия COVID-19, по типу (ставки на спорт, казино, покер, лотерея, бинго и другие), по устройствам (настольные, мобильные и Другие) и региональный прогноз, размер рынка ПО для интеллектуального анализа процессов на 2021-2028 гг., Доля и анализ воздействия COVID-19, по типу (облачная и локальная), по размеру предприятия (крупные и малые и средние предприятия), Конечным пользователем (BFSI, здравоохранение, розничная торговля, производство, ИТ и телекоммуникации, логистика и транспорт). sportation и др.) и региональный прогноз на 2021-2028 гг. О нас: Fortune Business Insights ™ предлагает экспертный корпоративный анализ и точные данные, помогая организациям любого размера принимать своевременные решения.Мы разрабатываем инновационные решения для наших клиентов, помогая им решать проблемы, характерные для их бизнеса. Наша цель — предоставить нашим клиентам целостную информацию о рынке, предоставляя детальный обзор рынка, на котором они работают. Наши отчеты содержат уникальное сочетание осязаемой информации и качественного анализа, чтобы помочь компаниям достичь устойчивого роста. Наша команда опытных аналитиков и консультантов использует ведущие в отрасли инструменты и методы исследования для составления всеобъемлющих рыночных исследований с вкраплениями соответствующих данных.В Fortune Business Insights ™ мы стремимся выявить наиболее прибыльные возможности роста для наших клиентов. Поэтому мы предлагаем рекомендации, облегчающие им ориентирование в технологических и рыночных изменениях. Наши консалтинговые услуги призваны помочь организациям выявить скрытые возможности и понять преобладающие проблемы конкуренции. Свяжитесь с нами: Fortune Business Insights ™ Pvt. Ltd. 308, штаб-квартира Supreme, Survey No. 36, Baner, Pune-Bangalore Highway, Pune — 411045, Махараштра, Индия.Телефон: США: + 1-424-253-0390 Великобритания: + 44-2071-939123 APAC: + 91-744-740-1245 Электронная почта: [email protected] Fortune Business Insights ™ LinkedIn | Twitter | Блоги Читать пресс-релиз https://www.fortunebusinessinsights.com/press-release/global-chatbot-market-10467

Анатомия открытия: макрофаги M1 и M2

Front Immunol. 2015; 6: 212.

Charles Dudley Mills

¹ Консультанты по биомедицине, Морской пехотинец на острове Санта-Крус, Миннесота, США

¹ Консультанты по биомедицине, Марин на острове Св.Круа, Миннесота, США

Отредактировал: Удай Кишор, Лондонский университет Брунеля, Великобритания

Рецензировал: Джон П. Василакос, 3M Company, США; Кордула М. Стовер, Университет Лестера, Великобритания,

Специальная секция: Эта статья была отправлена ​​по адресу Молекулярный врожденный иммунитет, раздел журнала «Границы в иммунологии»

Поступило 21 февраля 2015 г .; Принята в печать 18 апреля 2015 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) или лицензиара и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Abstract

Ответы макрофагов M1 и M2 убивают или восстанавливают in vivo . Уникальная способность макрофагов вызывать эти полярно противоположные типы ответов обеспечивает первичную защиту хозяина и поддерживает гомеостаз тканей во всем царстве животных. У людей и других высших животных ответы макрофагов M1 и M2-типа также инициируют и направляют Т-клетки / адаптивный иммунитет для обеспечения дополнительной защиты, такой как ответы типа Th2 (цитотоксический) или Th3 (опосредованный антителами).Следовательно, макрофаги были переименованы в M1 и M2, чтобы указать на центральную роль макрофагов / врожденного иммунитета в иммунных системах. Эти результаты указывают на то, что давнее представление о том, что адаптивный иммунитет контролирует врожденный иммунитет, было обратным: кардинальное изменение в понимании того, как возникают иммунные ответы. Клиническое влияние реакций M1 / ​​уничтожение и M2 / восстановление огромно, играя ключевую роль в лечении (или возникновении) многих заболеваний, включая инфекции, рак, аутоиммунитет и атеросклероз. Как появились M1 / ​​M2 — это интересная история, которая, как и жизнь, включала Направление, Решимость, Уныние и Открытие .

Ключевые слова: макрофагов, врожденный иммунитет, M1, M2, рана, рак, Th2 / Th3

Введение

Революция в иммунологии продолжается. В настоящее время известно, что макрофаги и врожденный иммунитет являются основной защитой хозяина у всех животных (1). Долгое время считалось, что адаптивные ответы (Т- и В-клетки) управляют врожденным иммунитетом (2–6). В иммунологии все было наоборот. Почему? Мне вспоминается юмористическая фраза: «Если вы слышите стук копыт, не ищите зебр». То есть ищите очевидное (рисунок).Иммунология игнорировала анатомию животных. Макрофаги были первыми «иммунными» клетками, появившимися в процессе эволюции, присутствуют практически во всех тканях и намного превосходят по численности другие лейкоциты (7–9). Несмотря на эти анатомические ориентиры, большинство иммунологов (со времен Дженнера в 1700-х годах) были в поисках святого Грааля иммунологии: специфичности. Их нельзя винить. Конкретные вакцины привели к ликвидации таких бедствий мировых болезней, как оспа и полиомиелит.

Иногда полезно признать очевидное, а не искать более сложные объяснения в науке или в жизни .

Между тем, макрофаги в основном рассматривались как «единицы удаления мусора», служащие по наследству Т- и В-клеткам и спрятанные «под раковиной» (10). Можно сказать, что этим был «адаптивный диктатор» (9).

Макрофаги тоже были загадкой. Они продемонстрировали ошеломляющие полярно противоположные способности подавлять распространение (например, убивать патогены) или способствовать распространению (например, заживлять раны). Как это могло произойти? Парадокс уничтожения и восстановления основан на элегантно простой и удивительной способности макрофагов метаболизировать аргинин либо до оксида азота (NO), либо до орнитина, соответственно (11-17).Каким бы важным ни было это открытие, макрофаги хранили еще один большой секрет: тот, который коренным образом изменит наше понимание того, как возникают иммунные реакции.

Уникальная способность макрофагов убивать или восстанавливаться была обнаружена при стерильном воспалении, где не было патогенов (чужеродных антигенов), а также у мышей без Т (или В) -клеток (14, 16). Эти наблюдения помогли опровергнуть давнее убеждение, что адаптивные ответы необходимы для «активации» или «альтернативной активации» макрофагов (3, 18–20).Важность и независимость врожденного иммунитета подчеркивается часто упускаемым из виду фактом, что> 95% животных не имеют Т-лимфоцитов и благополучно выживают в море патогенов, например, дождевых червях (7, 8). Как? Макрофаги! Они могут убить патогены в течение нескольких часов. Необходимо быстрое уничтожение патогенов. Одна бактерия может стать массой человека примерно за 4 дня, в то время как Т (или В) -клетка может стать только примерно 16 клетками за 4 дня. Таким образом, одни математические соображения показывают, что клональная пролиферация лимфоцитов не может служить основной защитой хозяина; это работа макрофагов во всем животном мире (1).Более того, у высших животных (например, позвоночных), у которых действительно есть Т-клетки, макрофаги убивающего или восстанавливающего типа (или дендритные клетки ¹ ) обязательно направляют Т-клетки на выработку ответов типа Th2 или Th3 соответственно (16, 21–23) .

В совокупности эти и другие результаты о макрофагах вызвали фундаментальные изменения в нашем понимании того, как работает иммунная система. Макрофаги / врожденный иммунитет инициируют и направляют практически все иммунные ответы, включая Т- и В-клетки / адаптивный иммунитет (1, 9).Поэтому я специально переименовал макрофаги M1 и M2 , чтобы подчеркнуть, что они, а не Т-клетки, являются ядром иммунной системы (16). Конечно, когда макрофаги задают врожденное направление, различные типы ответов Th2 или Th3-типа, которые возникают в результате, могут дополнительно усиливать (или ингибировать) ответы макрофагов M1- или M2-типа (1). «Революция» макрофагов не произошла в одночасье и продолжается. Но как макрофаги вышли «из-под раковины» и заняли эпицентр иммунологии — это интересная история, напоминающая саму жизнь: один из Direction , Determination , Desouragement и, наконец, Discovery .В иммунологии речь идет о лошадях, а не о зебрах.

Определение курса обучения: рак и иммунология

Мой путь к изучению макрофагов занял некоторое время. Когда в 1974 году я поступил в аспирантуру Чикагского университета, иммунология была в новинку. Доступен был только один курс иммунологии и несколько учебников; Итак, обучение происходило в основном из журналов, таких как Journal of Immunology или Journal of Experimental Medicine . Я пришел к выводу, что следующим большим успехом в иммунологии будут более специфические вакцины.Взяв кровь в больнице, я был студентом Сиракузского университета. Пациенты, умирающие от рака, произвели на меня глубокое впечатление. Итак, иммунология и рак стали моим фокусом: мой Direction . В то время рак, по-видимому, был «чужеродным» патогеном (24–26), и вирусы также были вовлечены (27, 28). Но антигены раковых клеток были слабыми; они не сразу вызывали специфические Т (или В) -клеточные ответы (29).

Решив, что хочу изучать иммунологию, я присоединился к лаборатории Роберта Хантера в Чикагском университете, потому что он исследовал, почему некоторые антигены более иммуногенны (вызывают иммунный ответ), чем другие, в надежде усилить противораковые и другие иммунные ответы ( 30).Размышляя о кандидате наук В проекте я понял, что тела животных в целом «заряжены отрицательно» (белки, сахара, клетки и т. д.). Например, электрофоретическое разделение большинства белков возможно, потому что они мигрируют от анода (-) к катоду (+) с разной скоростью. Клетки и другие молекулы должны отталкиваться, а не слипаться, чтобы двигаться, течь. Поэтому я предположил, что если белковый антиген был модифицирован так, чтобы он был «положительно заряженным», он «задерживался» в организме дольше и вызывал более сильный иммунный ответ, как показано на рисунке.Это сработало (31).

Инъекция бычьего сывороточного альбумина, химически модифицированного, чтобы быть «положительно заряженным», мышам заставляла его дольше задерживаться в месте инъекции и стимулировала более сильный опосредованный Т-клетками иммунный ответ .

Однако не многие люди интересовались тем, что делало антигены иммуногенными в 1970-е годы (вспомните адаптивную диктатуру), и моя рукопись в журнале Journal of Immunology была отклонена: урок из Отчаяние .Попутно я узнал, что юмор — полезный способ справиться с Уныние . Южная сторона Чикаго была более этнически «разнообразной», чем то место, где я жил. Черные друзья, которых я там завел, обладали лучшим чувством юмора из всех, с которыми я встречался. Они искусно использовали юмор, чтобы рассеять возросшее в обществе Уныние , с которым они обычно сталкивались по сравнению с белыми мальчиками, такими как я.

Исследование того, как «заряд» антигена влияет на его иммуногенность, может показаться далеким от названия этой статьи.Однако изучение биохимии антигенов и того, как иммунная система обрабатывает их, предоставило мне важные инструменты, которые позже помогут понять, как работает иммунная система.

С постоянным волнением по поводу того, что рак был «чужим», и с обучением тому, что делает антигены иммуногенными (в частности, in vivo ), я продолжил свое определение для усиления противоракового ответа. Я присоединился к лаборатории Боба Норта в качестве постдока в Институте Трюдо. Вернувшись в Чикаго, я заинтересовался цитолитическими Т-лимфоцитами (CTL) в основном из-за работы Зинкернагеля и Доэрти, а также потому, что их измеряла лаборатория Фрэнка Фитча (32, 33).Боб, Эрл Дай и я обнаружили, что мы можем использовать адъюванты (например, C. parvum или LPS) для усиления опухолеспецифических CTL-ответов in vivo , которые легко вызывали отторжение опухоли (34, 35). Это были захватывающие новости. NIH обратил внимание на это и начал клинические испытания рака, пытаясь увеличить количество «киллерных» лимфоцитов (36).

Однако мне стала очевидна большая трещина в броне «вакцины против рака». Сообщалось, что у мышей с дефицитом Т-лимфоцитов не наблюдалось повышения заболеваемости раком (37).Также недавно было высказано предположение, что иммунная система может стимулировать рост рака (38). Кроме того, продолжающиеся клинические испытания иммунотерапии рака, проводимые Национальным институтом здравоохранения, сами нуждались в терапии: они не работали (39). Таким образом, теория рака, опосредованная Т-клетками «иммунного надзора», казалась ошибочной (40): еще одно потенциальное Уныние . Однако мне повезло оказаться в Институте Трюдо, потому что исследования там в основном были сосредоточены на понимании процессов болезни in vivo : подход, который я буду продолжать использовать.Кроме того, там была обнаружена «активация» макрофагов (18, 41), которая открыла мне глаза на другой клеточный элемент иммунной системы. Я также нашел наиболее интересными недавние наблюдения, что макрофаги необходимы для активации Т-клеток (42, 43). Таким образом, мои постдокторские исследования расширили мои иммунологические знания, которые вскоре должны были стать преимуществом: как сказал Пастер, «шанс благоприятствует подготовленному уму».

Изучение макрофагов и решение их загадочных способностей к уничтожению или восстановлению

Из-за растущих сомнений относительно «чужеродности» рака, моего знакомства с макрофагами (и переезда в Университет Брауна) я скорректировал направление , чтобы сосредоточиться на «мусоре». единицы утилизации »иммунной системы.Я также собирался узнать, что сотрудничество с людьми, чей опыт сильно отличается от моего, может быть важным. Я стал называть это «перекрестным оплодотворением». Я объединился с хирургами Майклом Колдуэллом и Хорхе Альбиной (и Джеффом Ширером), которые изучали метаболизм в ране, что сильно отличалось от моего опыта в иммунологии. Мы обнаружили, что макрофаги составляют большинство лейкоцитов в стерильных ранах и что они продуцируют молекулу, способствующую росту / восстановлению, орнитин (предшественник полиаминов и коллагена), который помогает заживлению (14).Но, как я уже упоминал, я узнал из исследований в Институте Трюдо, что «активация» макрофагов необходима для уничтожения бактериальных патогенов (18).

Как может одна клетка выполнять полярно противоположные действия по подавлению роста (уничтожение патогенов) и стимулированию роста (заживление ран)? Это действительно было досадно. Решение этого парадокса в конечном итоге привело бы к открытию макрофагов M1 / ​​kill и M2 / репарации. Однако пока нет, так как предстоит еще работа: Определение .

Продолжая заживление ран, мы обнаружили, что макрофаги продуцируют столько орнитина в ранах, что они заметно и специфически истощают субстрат, аргинин, in vivo . Может ли быть важна низкая концентрация аргинина при воспалении? Как я уже упоминал, я сосредоточился на изучении иммунных ответов in vivo . Однако анализ клеточной физиологии и функций иногда лучше изучают in vitro . Имея некоторые навыки в биохимии и современных методах культивирования тканей, я смог проверить гипотезу о том, что низкие концентрации аргинина негативно влияют на функции лейкоцитов.Поскольку макрофаги были преобладающими лейкоцитами в стерильных ранах, мы собрали несколько резидентных перитонеальных макрофагов крыс и культивировали их в различных концентрациях аргинина. В отличие от нашей гипотезы, чем больше аргинина мы добавляли к макрофагам, тем сильнее снижались их функции через несколько дней. Мы отложили эти эксперименты, думая, что имеем дело с не поддающимся расшифровке артефактом in vitro . Принимая во внимание, что это казалось еще одним потенциальным Уныние , мне «повезло».

Просматривая текущий журнал Journal of Immunology в 1987 году, я наткнулся на статью Джона Хиббса и его коллег, в которой сообщалось, что макрофаги убивают опухолевые клетки, используя аргинин: и только аргинин (12).

Wow (я буду использовать Wow , чтобы выделить те редкие и прекрасные моменты «реализации»).

Я понял, что причина, по которой наши эксперименты по добавлению аргинина к макрофагам уменьшили (не увеличили) их функции, заключалась в том, что мы неосознанно добавляли «топливо», используемое макрофагами для уничтожения, и что таинственная молекула, полученная из аргинина, также убивала макрофаги (13 ).В течение нескольких месяцев молекула-киллер, производная аргинина, будет определена как NO (44). Это был газ (как в прямом, так и в переносном смысле предназначался для юмора), потому что теперь появился ответ на загадочную способность макрофагов убивать или восстанавливать. Макрофаги обладают уникальной способностью метаболизировать аргинин, подавая сигнал «Стоп» или «Стоп», как показано на светофоре на рисунке [(13), рассмотренном в ссылке. (9, 17)].

Макрофаги содержат ферменты iNOS и аргиназы, которые могут превращать аргинин в NO или орнитин, соответственно .Продукты каждой реакции ингибируют противоположную реакцию, способствуя преимущественному образованию NO или орнитина.

Действия по уничтожению и восстановлению макрофагов в ранах и опухолях

Открытие того, что макрофаги могут вырабатывать либо стоп-сигнал (NO), либо Go-сигнал (орнитин) от аргинина, было для меня удивительным. Но были ли эти полярно противоположные действия физиологически важными? Мы немедленно приступили к определению, когда и когда макрофаги сделали эти молекулы Stop или Go in vivo .Напомним, мы уже знали, что макрофаги в заживающих ранах вырабатывают молекулу орнитина, способствующую росту. Итак, мы проверили, вырабатывают ли макрофаги также NO в ранах. Они сделали это, но только в течение нескольких дней после ранения (чтобы убить патогены в случае попадания), как показано на рисунке (14). Теперь я был убежден, что эти двойные пути уничтожения или восстановления на основе аргинина в макрофагах важны in vivo .

(A, C) После ранения происходит 1-2-дневный «выброс» киллерного NO (измеряется как цитруллин и NO ₂ ) in vivo , за которым следуют (B, D) макрофагов метаболизм аргинина до молекулы восстановления, способствующей росту, орнитина (и мочевины) по мере заживления.Из исх. (14). Авторское право 1990. Американская ассоциация.

Параллельно с изучением макрофагов в ранах я продолжал свои исследования рака с использованием модели внутрибрюшинной опухоли. Этот сайт позволил мне посмотреть на клеточные и молекулярные процессы, происходящие внутри растущих опухолей или в отторгающихся опухолях. Я обнаружил, что макрофаги внутри растущих опухолей в основном вырабатывают орнитин, точно так же, как макрофаги в заживающих ранах. Примечательно, что макрофаги в растущих опухолях производят только орнитин; начального «выброса» NO после ранения не было.В отличие от этого, макрофаги внутри отторгающих опухолей (предварительно иммунизированные мыши) вырабатывали много NO (и был сильный внутриопухолевый ответ CTL и продукция IFN-γ) (45). Таким образом, макрофаги внутри растущих опухолей образуют молекулу (орнитин), которая способствует пролиферации, а макрофаги внутри отторгающих опухолей образуют молекулу (NO), которая ингибирует пролиферацию, как показано на рисунке.

(C, D) Макрофаги в растущей опухоли (наивно) вырабатывают орнитин (и мочевину), способствующий росту. (A, B) Макрофаги в отторгающей опухоли (иммунной) производят киллерный NO (и цитруллин).Из исх. (45). Авторские права 1992. Американская ассоциация иммунологов, Inc.

Wow Эти основополагающие результаты 1990 и 1992 годов убедили меня в том, что реакции репарации или уничтожения макрофагов на основе аргинина важны не только in vivo , но и связаны с ростом или отторжением. рака: мой оригинал Направление .

Участие макрофагов в деятельности по уничтожению или восстановлению при многих заболеваниях

Обнаружение того, что макрофаги вырабатывают орнитин, способствующий пролиферации, во время воспаления, где клетки растут (заживление ран или рак), или вырабатывают ингибирующий пролиферацию NO в местах гибели клеток, заставили меня повторно удвоить мое определение для изучения этих реакций макрофагов при заболеваниях.Моя семья и я переехали в Университет Миннесоты, где для Майка Колдуэлла, Джеффа Ширера и меня был построен отличный новый лабораторный комплекс. Широта иммунологических знаний, которые я приобрел о макрофагах в Институте Трюдо, и сотрудничество с людьми, чей опыт отличался от моего, по-прежнему будет плодотворным.

Попутно возникли некоторые проблемы с финансированием и другие трудности: Уныние . Например, поскольку я не публиковал много статей, финансирующие агентства постоянно «напоминали» мне об этом (вместо того, чтобы сосредотачиваться на влиянии цитирования).Но мои Direction и Determination остались с макрофагами.

К черту торпеды, полный вперед! Джеймс Фаррагут, Гражданская война, 1864.

Осознав из наших более ранних исследований, что когда макрофаги вырабатывают газ NO, он неспецифически убивает все, что находится поблизости, я начал задаваться вопросом, участвуют ли макрофаги в ответах убивают / NO или восстанавливают / орнитин другими болезненные процессы. Например, во время нескольких хронических инфекций наблюдалось, что макрофаги ингибируют специфические Т (или В) -клеточные ответы посредством «супрессорной» активности (46, 47).Зная это и имея инструменты для увеличения или подавления выработки NO, мы смогли показать, что «супрессорная» активность макрофагов (измеренная in vitro ) в значительной степени может быть связана с их производством NO (48). Также было обнаружено, что присутствие эритроцитов блокирует NO-опосредованную супрессорную активность (NO активно связывается с гемоглобином) (17). Но существует множество различий между in vitro, лейкоцитарными реакциями и тем, как работает иммунная система in vivo , как я недавно обсуждал (49).Я знал, что при отторжении опухолей (упоминалось ранее, рисунок), присутствовали как специфические CTL, так и макрофаги, вырабатывающие много NO (45). Эта модельная система позволила мне проверить, ингибирует ли макрофаг NO также Т-клетки in vivo . Мы имплантировали насосы Alzet Pumps, содержащие N -g-монометил-1-аргинин (ингибитор iNOS / NO), внутрь отторгающих опухолей. Это повысило опухолеспецифический ответ CTL (50). Таким образом, NO не только полезен против опухолей (или патогенов), но и оказывает иммунорегуляторное действие.В случае избыточной продукции NO может ингибировать полезные иммунные ответы in vivo [см. (17)]. В связи с этим из наших более ранних исследований ран мы знали, что разрушение тканей вызывает короткий «всплеск» продукции NO, как показано на рисунке (14). Теперь ясно, что это эволюционно старая реакция большинства животных, которая служит для «стерилизации» области (в случае занесения патогенов) — то, что я назвал ответом «Опасность повреждения» (9). Это случилось с хирургом-резидентом Миннесотского университета, который работал с известным хирургом-трансплантологом Дэвидом Сазерлендом.Они пытались выяснить, как улучшить трансплантацию «островков» (группы инсулин-продуцирующих β-клеток из поджелудочной железы) для лечения диабета. Как и в случае с раной, мы обнаружили, что инъекция островков также вызывает короткий локальный выброс NO. Нам удалось показать, что ингибирование этого быстрого ответа на NO увеличивает эффективность клеточной трансплантации (51). В другом исследовании мы обнаружили, что разрушение β-клеток при аутоиммунном диабете также было связано с гиперпродукцией макрофагального NO и регулируется инсулином (52).

Вышеупомянутые результаты значительно расширили «вселенную» макрофага NO in vivo от защитной молекулы хозяина до иммунорегуляторной молекулы и неспецифического повреждающего ткань элемента в случае избыточного продуцирования. Последующие исследования подтвердили мощную обоюдоострую природу макрофагов NO (и орнитина) при многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (9, 17, 53–57), как мы первоначально наблюдали при ранах и опухолях (14, 45). Особо следует отметить, что гиперпродукция макрофагов NO является причиной атеросклероза (58–60).Таким образом, баланс между ответами «убийца макрофагов» (NO) и репарацией (орнитин) теперь казался важным для решения двух основных проблем со здоровьем современного человека: рака и атеросклероза.

Wow Следите за обновлениями; становится еще лучше.

Дорога к макрофагам M1 и M2

Т-клетки определяют иммунитет: Или они?

Пока я был занят изучением макрофагов, большинство иммунологов продолжали рассматривать «иммунитет» у людей (высших животных) с точки зрения Т-клеток / адаптивного иммунитета.Например, было показано, что разные линии мышей сильно различаются по своей восприимчивости к инфекционным агентам. В частности, мыши C57Bl / 6 были намного более устойчивы к Leishmania , чем мыши Balb / c (61). Разница в резистентности коррелировала со способностью C57Bl / 6 мышиных Т-клеток продуцировать большое количество IFN-γ во время инфекции, которая активирует макрофаги для уничтожения паразита [к настоящему времени было известно, что NO играет важную роль в уничтожении внутриклеточных патогенов (62)]. Напротив, Т-клетки Balb / c производили больше IL-4, который не стимулировал выработку NO, а вместо этого стимулировал выработку антител, что было неэффективно против паразита.Доминантный Т-клеточный ответ IFN-γ стал известен как Th2, а доминантный ответ IL-4 был назван Th3 (2). То, что хозяева давали очень разные Т-клеточные ответы на Leishmania , было захватывающим событием, потому что казалось, что это объясняет различия в восприимчивости к болезням.

Но мой иммунологический опыт научил меня, что корреляция не является причинно-следственной связью . Вспомните, какие лейкоциты наиболее распространены у животных — макрофаги, а не Т-клетки. Поговорка «Если ты слышишь стук копыт, не ищи зебр» должна была приобрести новое важное значение.

Ответы макрофагов различаются у разных индивидуумов независимо от Т-клеток

Зная, что существуют значительные различия в ответах Т-клеток разных линий мышей на Leishmania , я задался вопросом, различаются ли также ответы на убийство и восстановление макрофагов, которые я изучал. Мы собрали резидентные тканевые макрофаги мышей C57Bl / 6 и Balb / c (и нескольких других линий) и сравнили их способность производить молекулу-убийцу NO или молекулу репарации орнитина. Примечание: в отличие от большинства, я использовал резидентные макрофаги, а не «вызванные» макрофаги.Хотя выход клеток был намного ниже (требовалось больше мышей), это позволило мне посмотреть на «покоящиеся» макрофаги. Резидентные макрофаги C57Bl / 6 было намного легче стимулировать выработку NO (с помощью IFN-γ или LPS), чем макрофаги Balb / c. Кроме того, ЛПС стимулировал продукцию NO макрофагами C57Bl / 6, но вместо этого вызывал повышенную продукцию орнитина макрофагами Balb / c (16). Таким образом, используя тот же стимул, макрофаги мыши C57Bl / 6 могли продуцировать молекулу, ингибирующую рост, в то время как Balb / c создавал молекулу, способствующую росту.Это было очень интересно. Кроме того, поскольку используемые стимулы не были специфичными для Leishmania , результаты показали, что различия в ответах макрофагов между линиями мышей были общим явлением. Наличие анализатора аминокислот (из-за нашего интереса к метаболизму), что важно, сделало возможным прямое измерение производных аргинина убивающих (NO) и репаративных (орнитин) молекул: этот вопрос я обсудю позже. Мы сделали наши собственные бессывороточные культуральные среды для этих экспериментов, потому что было известно, что сыворотка содержит высокие уровни TGF-β (в основном из лизированных тромбоцитов), которые сильно ингибируют выработку макрофагами NO (17).Бессывороточная среда также позволила нам показать, что макрофаги вырабатывают TGF-β, и когда они стимулируются вырабатывать NO, продукция TGF-β снижается, как показано на рисунке. Последующие исследования подтвердили, что TGF-β является ключевым цитокином, который регулирует баланс между макрофагальным NO и продукцией орнитина (1, 16, 17, 63–66).

Доминирующая продукция NO макрофагами C57B / 6 по сравнению с макрофагами Balb / c . Кроме того, продукция NO обратно пропорциональна продукции макрофагов TGF-β. Из исх.(16). Copyright 2000. Американская ассоциация иммунологов, Inc.

Различия, наблюдаемые в реактивности макрофагов C57Bl / 6 и Balb / c на LPS или IFN-γ, предполагают, что устойчивость к Leishmania может включать макрофаги. Чтобы исключить влияние Т (или В) -клеток, я сравнил способность макрофагов C57Bl / 6 или Balb / c Nude или SCID вырабатывать NO или орнитин. Результаты были захватывающими. Макрофаги C57Bl / 6 Nude или SCID вырабатывали много NO, в то время как макрофаги Balb / c Nude или SCID — нет, как и их нормальные аналоги (16).

Major Wow

Склонность макрофагов вызывать киллерные или репаративные ответы не зависела от Т (или В) -клеток. Может ли это также означать, что различия в макрофагах между людьми (а не Т-лимфоциты) определяют восприимчивость к Leishmania или другим заболеваниям?

Открытие и важность макрофагов M1 и M2

В рамках исследования реакций уничтожения или репарации макрофагов у разных линий мышей я также интересовался, имеет ли склонность Т-клеток C57Bl / 6 или Balb / c продуцировать IFN-γ ( Th2) или IL-4 (Th3), соответственно, были верны только для инфекции Leishmania .Не было. Когда я стимулировал клетки селезенки C57Bl / 6 или Balb / c с помощью Con A (поликлональные стимулы), они производили больше IFN-γ или IL-4 соответственно. Таким образом, мыши C57Bl / 6 и Balb / c имели общую предрасположенность к выработке цитокинов Th2- или Th3-типа. Но почему? Чтобы ответить на этот вопрос, я разработал эксперимент, которым, возможно, мог бы насладиться только иммунолог / иммуногенетик. Мы собрали клетки селезенки C57Bl / 6 × Balb / c F1 и истощили макрофаги и эритроциты. Затем мы смешали лимфоциты F1 с макрофагами мышей SCID C57Bl / 6 или SCID Balb / c и добавили Con A.Макрофаги C57Bl / 6 SCID вызывали у Т-клеток ответ Th2-типа (IFN-γ), а макрофаги Balb / c SCID вызывали ответ Th3-типа (TGF-β) у Т-клеток того же типа (16). Примечание: эти эксперименты были возможны, потому что Т-клетки F1 не распознают ни одного из родителей как чужеродные. Различия в ответах макрофагов сами по себе могут объяснить способность разных мышей вызывать ответы типа Th2 или Th3 и, в свою очередь, их восприимчивость к заболеваниям. Макрофаги направляют Т-клетки, как показано на рисунке.

Макрофаги от мышей C57Bl / 6 вызывают М1-доминантные (NO) ответы, в то время как Balb / c являются M2-доминантными (орнитин) . М1- или М2-доминантные ответы стимулируют ответы типа Th2 или Th3, которые могут дополнительно усиливать ответы клеток / CTL и M1, или ответы типа антител и M2. Из исх. (1) с разрешения S. Karger AG, Базель.

Discovery Wow

Из-за их полярно-противоположной активности уничтожения и восстановления, независимости этих ответов от Т-клеток и того, что эти типы ответов стимулировали ответы типа Th2 или Th3, я переименовал макрофаги в M1 и M2 , чтобы подчеркнуть важность врожденного иммунитета над адаптивным иммунитетом (16).Ответы M1 / ​​ингибирования и M2 / исцеления и их влияние на воспаление и иммунитет показаны на рисунке. Давнее мнение, что «зебры» (Т-клетки) необходимы для «активации» или «альтернативной активации» макрофагов, было неверным и даже обратным (3–6, 19, 20). Адаптивный диктатор был свергнут. Лошади / макрофаги были центром иммунной «солнечной» системы. В конце концов, анатомия оказалась верной.

Макрофаги инициируют и направляют другие иммунные ответы .Например, ответы типа M1 (например, через презентацию IL-12 и антигена) заставляют Т-клетки становиться цитолитическими Т-клетками и продуцировать IFN-γ, который дополнительно повышает активность M1. Напротив, макрофаги M2-типа заставляют Т-клетки продуцировать такие молекулы, как IL-4 и TGF-β, которые заставляют В-клетки производить антитела и повышать ответы M2. Из исх. (1) с разрешения S. Karger AG, Базель.

Определенные ответы макрофагов M1 и M2

Причинные функции и молекулы, влияющие на здоровье

Как описано, ответы макрофагов M1 и M2 были первоначально определены in vivo преимущественным образованием причинных функциональных молекул NO или орнитина, которые ингибируют или способствовать распространению.С тех пор было показано, что ответы макрофагов M1 или M2 происходят совместно с некоторыми другими молекулами, которые могут помочь в характеристике. Как показано на рисунке, ответы M1 связаны с продукцией IL-12 и IL-8 / CCL и экспрессией на клеточной поверхности CD 80 или 86, которые привлекают или убивают клетки, такие как нейтрофилы, и / или стимулируют ответы Th2, такие как CTL и, кроме того, M1- Тип активации. Ответы M2 связаны с TGF-β и продукцией фактора роста (например, VEGF или EGF), экспрессией CD163 или 206 на клеточной поверхности и склонностью стимулировать ответы Th3, такие как выработка антител и дальнейшая амплификация ответов типа M2, как проиллюстрировано на рисунке.Макрофаги также производят TNF-α, IL-6, IL-1, IL-10, NADPH-оксидазы и металлопротеиназы. Однако эти молекулы продуцируются многими популяциями макрофагов и не так четко диагностируют ответы типа M1 или M2, как NO, орнитин или другие молекулы, перечисленные на рисунке.

Цитокины и другие молекулы, связанные с M1 / ​​ингибируют или M2 / ответы типа лечения . Определенные продукты (в центре) были связаны с ответами как M1, так и M2-типа, и их можно рассматривать как общие «воспалительные» цитокины или факторы.Из исх. (1) с разрешения S. Karger AG, Базель.

Другие маркеры макрофагов

Как упоминалось выше, в дополнение к молекулам, которые тесно связаны с ответами макрофагов типа M1 и M2, макрофаги продуцируют множество других, которые можно назвать «воспалительными» молекулами. Однако, как упоминалось ранее для Т-клеток и устойчивости Leishmania , корреляция не является причиной . В связи с этим некоторые называют ответы типа M1 или M2 «провоспалительными» или «противовоспалительными».Но такая практика вводит в заблуждение. Например, ответы типа M2 преобладают в ранах, как показано на рисунке. Как известно, рана вряд ли обладает противовоспалительным действием. Там, где скапливаются макрофаги, возникает воспаление. Таким образом, такие молекулы, как ИЛ-1 или ИЛ-6, являются более диагностическими для выявления макрофагов, чем для ответов типа М1 или М2. В свою очередь, использование этих маркеров типа воспаления в некоторых лабораториях привело к классификации популяций макрофагов как M1 или M2-типа, которые таковыми не являются. Аналогичным образом, такие методы, как транскриптомика и FACS (67–69), создают постоянно расширяющиеся списки других «маркеров», используемых при анализе популяций макрофагов, а отдельные лаборатории часто используют свои собственные маркеры.Неудивительно, что эти вариации используемых «показателей» создали путаницу при попытке классифицировать популяции макрофагов. Например, для макрофагов были предложены различные названия, такие как: M2 a, b, c; тип II; или регуляторные макрофаги (69–71). Но такие «подмножества» не имеют связанных с ними определенных функций in vivo , например M1 / ​​kill или M2 / репарация. Чтобы попытаться устранить эту путаницу, недавно была предложена новая «номенклатура» для классификации макрофагов (72). Однако предлагаемая номенклатура также основана не на функциях, а в основном на том, какой цитокин или фактор был добавлен к макрофагам in vitro .В этой связи различные комбинации различных цитокинов, агонистов или маркеров, которые можно использовать для стимуляции или анализа макрофагов, очень высоки. Но количество функций макрофагов невелико.

В частности, макрофаги выполняют четыре основные функции, называемые SHIP [образец, исцеление (M2), ингибирование (M1) и присутствие (антиген)], как показано на рисунке. Следовательно, чтобы лучше понять популяции макрофагов, важно сосредоточиться на их анализе по функциям, таким как SHIP, которые, как недавно обсуждалось, влияют на здоровье (1, 49).

Макрофаги обладают четырьмя основными функциями SHIP [образец, исцеление, ингибирование и присутствие (антиген)], которые позволяют им распознавать патогены или повреждение и отвечать прямо (или косвенно, представляя антигены), вызывая реакции, которые обеспечивают оптимальную защиту хозяина . Из исх. (1) с разрешения S. Karger AG, Базель.

Гетерогенность и пластичность не являются функциями макрофагов

Инфекции, рак или другие воспалительные состояния постоянно развиваются по мере того, как происходит защита или прогрессирование болезни.Этот факт и то, что макрофаги обладают уникальной способностью радикально изменять свою физиологию для защиты хозяев, обязательно означает, что популяции макрофагов неоднородны. Термин «пластичность», придуманный мной в 2001 году (17), позже популяризировали мой ныне покойный друг Боб Стаут и его жена Джилл Саттлс (73). Пластичность — это полезное слово для описания уникальной способности макрофагов изменять свои функции. Помимо этого, некоторые полагают, что макрофаги подобны «цветовому кругу» (74). Но важно отметить, что неоднородность, пластичность или цветовые круги не являются функциями, которые влияют на здоровье.Например, как мы видели, макрофаги M2-типа внутри опухолей способствуют росту опухоли, в то время как M1-тип ингибирует рост опухоли, как показано на рисунке (45). С тех пор эти результаты были подтверждены на многих раковых заболеваниях человека (75–78). Следовательно, если у кого-то есть рак, нужно уменьшить внутриопухолевый M2-тип и увеличить M1-тип макрофагов. Неоднородность, пластичность или цветовые круги не остановят рак. Таким образом, хотя такие термины полезны для описания взаимозаменяемости популяций макрофагов, опять же, улучшение здоровья будет происходить только от знания функций макрофагов путем их измерения, чтобы их можно было модулировать по мере необходимости (49).

Параллельные элементы «4D» в научных исследованиях и жизни

Как я сказал вначале, события в биомедицинских исследованиях могут напоминать саму жизнь: есть Направление, Определение, Уныние и Открытие .

Мне очень повезло с воспитанием, которое позволило мне стать ученым. На своем пути я встречал много людей с выдающимся интеллектом, но у которых не было такого преимущества и которые работают на сложной ручной работе.Мне также повезло, что в начале моего Директива на меня повлияло то, что я увидел опустошение, которое может принести рак, и выбрал иммунологию для изучения рака. Что касается Determination , многие люди много работают, и я не единственный. Но в науке не следует «влюбляться» в свои идеи. Как описано здесь, моменты типа Wow часто возникают из-за интуитивной прозорливости: когда нужно доверять результатам и отказываться от существующих гипотез. Признание того, что рак не был явно «чужим», и сосредоточение внимания на макрофагах / врожденном иммунитете было для меня одним из таких моментов.Нельзя знать все о такой необъятной области, как иммунология. Тем не менее, я думаю, что развитие широты знаний помогло мне подготовиться к временам, когда «шанс благоприятствует подготовленному уму», например, к выяснению основанных на аргинине двойных M1 / ​​ингибирующих или M2 / лечебных функций макрофагов (16, 17). Как я упоминал ранее, моя вера в важность макрофагов подкреплялась открытием, что они являются необходимыми стимуляторами Т-клеток (21, 22). Кроме того, рецепторы толлинга были идентифицированы на макрофагах в 1990-х годах (79–81), что предоставило дополнительную поддержку моей концепции о том, что ответы макрофагов не зависят от Т-клеток, а также инициируют иммунные ответы.В качестве боковой панели я несколько раз работал с Ральфом Штайнманом, когда был постдоком в Институте Трюдо в начале 1980-х годов, и мне нравилось его общество. Ему приписывают открытие дендритных клеток (21). Возможно, это связано с отсутствием складок в головном мозге, но мне всегда было проще рассматривать дендритные клетки как подмножество макрофагов (17). Итак, если вы «поклонник» дендритных клеток, вы можете заменить эти слова на макрофаги в некоторых местах этого трактата. Но это не меняет большей точки зрения, что макрофаги типа M1 / ​​M2 обладают уникальной способностью проявлять полярно противоположные ответы уничтожения или восстановления и что врожденный иммунитет управляет адаптивным иммунитетом.Я оставлю обсуждение макрофагов и дендритных клеток другим (22, 23).

Как я сказал ранее, на этом пути было Уныние . Любой специалист в области биомедицинских исследований знает, что финансирование работы может быть трудным и утомительным. В моем случае, в глубине души я знал, что обнаружил нечто прекрасное об иммунной системе в макрофагах типа M1 / ​​ignit и M2 / heal в 2000 году. возобновлен важный грант NIH.Имея свою лабораторию много лет, я не хотел работать на кого-то еще и ушел из Миннесотского университета, чтобы на время заняться другими делами. Очень приятно, что я тренировал баскетбольные команды своих сыновей и дочери. Я чувствую, что спорт преподает важные жизненные уроки, такие как честная игра и доброжелательность к победе или поражению.

В середине 2000-х мой M1 / ​​M2 Discovery начал цениться. Конечно, медицинские исследования очень конкурентоспособны; поэтому неудивительно, что некоторые пытались переписать историю о подмножествах макрофагов (69, 70).В частности, «любопытно», что в некоторых обзорах о макрофагах, ассоциированных с опухолями M1 или M2 (82, 83), каким-то образом упускаются из виду плодотворные исследования, которые проливают свет на ингибирующие рост M1 и стимулирующие рост M2 макрофаги в опухолях и ранах [например, , Рисунки и; (14, 45)]. Как я уже упоминал о спорте и честной игре, уместно попытаться признать исследования других. В этой связи Зухайр Атасси признал, что я был источником концепции макрофагов M1 / ​​M2, и попросил меня написать обзор для журнала Critical Reviews in Immunology в 2012 году, который я озаглавил «Макрофаги M1 и M2: оракулы здоровья и болезней». »(9).

Концепция M1 / ​​M2 коренным образом изменила наше понимание того, что такое «иммунитет», показав биохимические основы уникальной способности макрофагов убивать или восстанавливать, и что макрофаги / врожденный иммунитет инициируют и направляют иммунные ответы во всем животном царстве. в том числе адаптивный иммунитет человека (1, 7, 8, 16). M1 / M2 не только выдержал испытание временем, но тысячи публикаций указывают на то, что интерес к макрофагам / врожденному иммунитету и клиническим применениям постоянно растет.Я прошу прощения за то, что не упомянул здесь много хороших результатов о макрофагах M1 и M2, но читатели должны иметь возможность отследить интересующие исследования из списка литературы. Мне особенно приятно, что существует большой потенциал для успешной иммунотерапии рака за счет модуляции M2 в макрофаги M1-типа (76, 84): мое первоначальное направление . Действительно, журнал Science назвал 2013 год годом иммунотерапии. Некоторые примеры бесчисленных заболеваний, в которых мощная обоюдоострая природа М1 или М2-доминантных макрофагальных реакций может быть полезной или вредной, показаны на рисунке.Макрофаги действительно являются предсказаниями здоровья или болезни.

Ответы макрофагов (или смеси) M1 / ​​ингибировать или M2 / исцелять с доминированием могут быть полезными или вредными в зависимости от обстоятельств заболевания . Например, M1 / ​​Th2-доминантные ответы необходимы для борьбы со многими инфекциями (слева). Но ответы M1 / ​​Th2 также являются причиной деструктивных воспалительных состояний в головном мозге и атеросклероза (справа).

Я надеюсь, что вы получили «заряд» (юмор из моего доктора философии ранее) из «Анатомии открытия» и испытаете свой собственный Wows .

Заявление о конфликте интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мне посчастливилось сотрудничать с коллегами с Direction и Determination в широком биомедицинском ландшафте, с которыми можно сотрудничать, и которые расширили диапазон моих иммунологических знаний. Клаус Лей — один из недавних примеров.У меня также были отличные ученики и сотрудники, которые задавали хорошие вопросы, проводили эксперименты и делились юмором, чтобы рассеять Уныние . Наконец, наличие старых и новых друзей и отличная семья — это самый большой из всех Discovery .

Сноски

¹ Макрофаги и дендритные клетки происходят из «миелоидных» клеток-предшественников. Являются ли дендритные клетки уникальным типом клеток или специализированным типом макрофагов, менее важно, чем более важный вопрос, что оба являются клетками врожденного типа, которые могут представлять антигены Т-клеткам.Так что для удобства здесь будет использоваться термин «макрофаги». Читатели будут направлены в другое место для обсуждения макрофагов и дендритных клеток (21–23).

Ссылки

Вредоносная программа Silver Sparrow для macOS с совместимостью M1

Hello, World: двоичные файлы стороннего наблюдателя

Первый версия вредоносного ПО Silver Sparrow (программа обновления .pkg MD5: 30c9bc7d40454e501c358f77449071aa), который мы проанализировали, содержал посторонний двоичный файл Mach-O ( Updater MD5: c668003c9c5b1689ba47a431512b03cc), скомпилированный для Intel x86_64, который, похоже, не играл дополнительной роли в исполнении Silver Spar. В конечном итоге этот двоичный файл, похоже, был включен в качестве содержимого-заполнителя, чтобы дать PKG что-то для распространения вне выполнения JavaScript. Он просто говорит: «Привет, мир!» (буквально!)

Вторая версия (обновление .pkg MD5: fdd6fb2b1dfe07b0e57d4cbfef9c8149) также включал посторонний двоичный файл Mach-O ( tasker MD5: b3701fef82635e39a137be470af), который был скомпилирован для совместимости с Intelx86_64 и M ARM1. Как и раньше, этот двоичный файл, похоже, был включен в качестве заполнителя — на этот раз, отображая сообщение «Вы сделали это!»

Вы можете наблюдать поддержку двойной архитектуры из версии 2 постороннего двоичного файла Mach-O, проверив вывод команды file в системах MacOS или Linux, исследуя двоичный файл:

 Tasker: Универсальный двоичный файл Mach-O с двумя архитектурами: [x86_64: 64-разрядный исполняемый файл Mach-O x86_64, флаги: ] [arm64: 64-разрядный исполняемый файл Mach-O для arm64, флаги: ] 

Напротив, вывод команды file из постороннего двоичного файла Mach-O в версии 1 будет выглядеть следующим образом:

 Updater: Mach-O 64-разрядный исполняемый файл x86_64, флаги :  

Временная шкала

У нас нет полной картины того, когда именно появился Silver Sparrow, но мы смогли построить следующую временную шкалу с помощью сочетания разведки с открытым исходным кодом и Телеметрия Красной Канарейки:

1. 18 августа 2020 г .: Ма lware версии 1 (не версия M1) домен обратного вызова api.mobiletraits [.] com created (источник)
2. 31 августа 2020 г .: вредоносная программа версии 1 (версия, отличная от M1) отправлена ​​в VirusTotal (источник)
3. 2 сентября 2020 г .: файл version.json обнаружен во время вредоносной программы версии 2 выполнение передано в VirusTotal (источник)
4. 5 декабря 2020 г .: Создан домен обратного вызова вредоносной программы версии 2 (версия M1) api.specialattributes [.] com created (источник)
5. 22 января 2021 г .: файл PKG версии 2 (содержащий двоичный файл M1), отправленный в VirusTotal (источник)
6. 26 января 2021 г .: Red Canary обнаруживает вредоносную программу Silver Sparrow версии 1
7. 9 февраля 2021 г. Red Canary обнаруживает вредоносную программу Silver Sparrow версии 2 (версия M1)

Пробелы в информации

На момент публикации мы определили несколько неизвестных факторов, связанных с Silver Sparrow, которые нам либо не известны, либо просто не прошло достаточно времени для наблюдения.Во-первых, мы не уверены в первоначальном методе распространения файлов PKG. Мы подозреваем, что результаты вредоносных поисковых систем побуждают жертв загружать PKG на основе сетевых подключений из браузера жертвы незадолго до загрузки. В этом случае мы не можем быть уверены, потому что у нас нет возможности точно определить, что послужило причиной загрузки.

Далее, мы не знаем обстоятельств, при которых появляется ~ / Library /._ ins . Этот файл может быть частью набора инструментов, которого злоумышленник желает избежать; он может быть частью самого жизненного цикла вредоносной программы как способ удаления компонентов после достижения цели.

Кроме того, остается загадкой конечная цель этой вредоносной программы. У нас нет возможности с уверенностью узнать, какая полезная нагрузка будет распространяться вредоносным ПО, была ли полезная нагрузка уже доставлена ​​и удалена или у злоумышленника есть будущие сроки распространения. На основании данных, предоставленных нам Malwarebytes, почти 30 000 затронутых хостов еще не загрузили, что будет следующей или последней полезной нагрузкой.

Наконец, предназначение двоичного файла Mach-O, включенного в файлы PKG, также является загадкой.Основываясь на данных выполнения скрипта, двоичный файл будет запускаться только в том случае, если жертва намеренно найдет его и запустит. Наблюдаемые нами сообщения «Hello, World!» или «Ты сделал это!» может указывать на то, что угроза находится в стадии разработки на этапе проверки концепции, или что злоумышленнику просто нужен пакет приложений, чтобы пакет выглядел легитимным.

Возможности обнаружения

Следующий раздел содержит описания аналитических данных, которые помогли нам обнаружить загрузчик Silver Sparrow.Тем не менее, мы не создавали эту аналитику специально для обнаружения Silver Sparrow, поэтому они могут быть полезны для обнаружения широкого спектра угроз macOS. Если одна из этих аналитических программ предупреждает вас о потенциально вредоносной активности, мы рекомендуем поискать индикаторы (перечисленные ниже), чтобы подтвердить, имеете ли вы дело с инфекцией Silver Sparrow или чем-то еще.

• Найдите процесс, который выглядит как PlistBuddy , выполняющийся вместе с командной строкой, содержащей следующее: LaunchAgents и RunAtLoad и true .Эта аналитика помогает нам найти несколько семейств вредоносных программ для macOS, обеспечивающих постоянство LaunchAgent.
• Найдите процесс, который выглядит как sqlite3 , выполняющийся вместе с командной строкой
  , которая содержит: LSQuarantine . Эта аналитика помогает нам найти несколько семейств вредоносных программ для macOS, которые манипулируют или ищут метаданные загруженных файлов.
• Найдите процесс, который выглядит как curl , выполняемый вместе с командной строкой, содержащей: s3.amazonaws.com . Эта аналитика помогает нам находить несколько семейств вредоносных программ для macOS, используя корзины S3 для распространения.

Индикаторы взлома

~ / Library /._ ins (пустой файл, используемый для сигнализации вредоносному ПО о своем удалении)
/tmp/agent.sh (сценарий оболочки, выполняемый для обратного вызова установки)
/tmp/version.json (файл, загруженный с S3 для определения потока выполнения)
/tmp/version.plist (version.json преобразован в список свойств)

Имя файла: средство обновления.pkg (установочный пакет для версии 1)
MD5: 30c9bc7d40454e501c358f77449071aa

Имя файла: Updater (сторонний двоичный файл Mach-O Intel в пакете v1)
MD5: c668003c9c5b1689ba47a431512b03ccamtransportation.com для v1)
~ / Library / Application Support / agent_updater / agent.sh (сценарий v1, который выполняется каждый час)
/ tmp / agent (файл, содержащий окончательную полезную нагрузку v1, если он распределен)
~ / Library / Launchagents / agent.plist (v1 механизм сохранения)
~ / Библиотека / Launchagents / init_agent.plist (механизм сохраняемости v1)
Developer ID Saotia Seay (5834W6MYX3) — двоичная подпись стороннего наблюдателя v1 отозвана Apple

Содержимое и структура пакета

Последнее обновление 1Password добавляет поддержку Apple Silicon M1 Mac

1Password — один из самых популярных менеджеров паролей в мире — только что получил большое обновление. Теперь приложение изначально работает на Mac с использованием микросхемы Apple M1.

Популярное приложение для управления паролями 1Password только что получил большое обновление для пользователей Mac — в частности, его приложение для Mac теперь изначально поддерживает пользовательский чип M1 от Apple.Apple представила свои первые компьютеры с чипом M1 в конце 2020 года, начиная с MacBook Air, MacBook Pro и Mac mini. M1 — это первый разработанный Apple чип для компьютеров Mac, обеспечивающий невероятную производительность и улучшенный аккумулятор по сравнению с устройствами Mac с традиционными чипами Intel.

Поскольку M1 — это первый набор микросхем Mac, основанный на архитектуре ARM, переход к M1 также стал началом длительного процесса перехода.Все собственные приложения Apple и многие сторонние приложения уже были обновлены для работы на M1, но многие из них еще не обновлены. Эти приложения все еще можно использовать на компьютерах Mac M1, но сначала их нужно запустить через эмуляцию Rosetta 2. Rosetta 2 оказалась потрясающе быстрой и надежной в этих ситуациях, но конечная цель — обеспечить надлежащую поддержку M1 для всех приложений Mac в течение двух лет. Благодаря недавнему анонсу 1Password экосистема приложений на шаг приближается к этой цели.

Связано: почему Apple прекратила выпуск iMac Pro

В составе версии 7.8, выпущенное 9 марта, приложение 1Password для Mac «теперь изначально работает на Apple Silicon». В новое программное обеспечение также включены несколько других изменений, и, хотя они не столь примечательны, они все же помогут 1Password на Mac максимально упростить работу. Другие примечательные элементы из примечаний к выпуску включают улучшенное использование памяти при редактировании элементов, улучшенную производительность разблокировки Touch ID / Apple Watch и более надежную поддержку таких веб-сайтов, как Groupon, Airbnb, Zoom, Amazon и других.

Что означает обновление 1Password для пользователей Mac M1

Чего ожидать от этого обновления для пользователей Mac M1 и 1Password? В то время как Rosetta 2 проделала замечательную работу, позволив 1Password достаточно хорошо работать в эмулированном состоянии, наличие встроенной поддержки кремния M1 означает, что 1Password теперь должен обеспечивать более высокую производительность по всем направлениям.От открытия приложения, навигации по настройкам, автоматического заполнения полей пароля и т. Д. Все, что связано с 1Password, станет лучше, чем когда-либо на чипе M1. Возможно, это не будет большой разницей, учитывая, что Rosetta 2 проделала такую ​​хорошую работу за это время, но, тем не менее, это очень долгожданное обновление.

Еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем каждое приложение Mac будет изначально поддерживать микросхему M1, но с такими обновлениями, как это для 1Password, рынок все ближе и ближе к этой дате.Особенно с учетом того, что в конце 2021 года ожидается больше оборудования M1, и все больше людей начнут использовать M1 для себя, стимул для разработчиков перейти на поезд M1 будет только возрастать.

Далее: Как новые оповещения Apple «Найди мои» могут помешать отслеживанию или преследованию пользователей

Источник: 1Password

Бенедикт Камбербэтч не хочет играть Трауна в «Мандалорце»

Джо активно пишет и говорит о потребительских технологиях с 2012 года.